射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）被认为是心血管医学中最大的未满足需求。全球心衰（HF）患者超过2300万，其中HFpEF约占50%。经过多年的临床探索，目前对于HFpEF的治疗有了一些可选择的方法。近日，Cardiology邀请现代心脏病学之父Eugene Braunwald教授和著名心力衰竭专家Javed Butler和Ileana L. Piña教授对HFpEF管理的过去、现在和未来进行了回顾和展望。

历史回眸：从收缩功能到舒张功能

历史上，伟大的生理学家花了一些时间才真正地了解心脏以及它是如何衰竭的。1628年，William Harvey发表的关于血液循环的论文中指出，“心脏的内在运动不是舒张，而是收缩……” Braunwald介绍，医学界对收缩功能以及功能障碍的关注一直持续到20世纪60年代，在此期间对舒张功能障碍的关注甚少，只有与特定的病因相关时才会关注舒张功能障碍，例如限制型心肌病、心脏淀粉样变性。我们理所当然地认为，两次心脏收缩期间就应该放松，并没有过多地考虑其中的异常。

直到20世纪70年代，当二维超声心动图发展起来时，人们才开始仔细研究舒张期。到了80年代，一些研究者发现，很多心衰患者的射血分数是正常的。Dougherty等报道，在188名心衰患者中，36%的患者射血分数（EF）≥45%。

在美国急性失代偿性心力衰竭国家注册登记（ADHERE）研究中，对超过10万名急性失代偿性心衰住院患者进行广泛的调查发现，射血分数正常的患者比想象中更为常见，而且大多是女性，年龄偏大。46%的患者没有或者仅有轻微的收缩功能损害的证据。

HFpEF治疗方法的探索

多年来，评估HFpEF治疗药物的研究结果常常令人感到沮丧。除了疾病的异质性干扰治疗效果外，一些潜在治疗方法（血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]、盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]、地高辛等）的试验都未能证明其主要终点存在统计学优势。

MRA螺内酯相关的TOPCAT试验结果是中性的。但后续分析显示，北美和南美的患者能从螺内酯治疗中获益，而来自东欧的患者则没有获益。基于北美的数据，FDA在2020年12月召开了小组会议，以8：4的投票结果将螺内酯的适应证扩大到HFpEF。一些专家学者已经接受将TOPCAT作为一项阳性的试验，很多医生在临床实践中已经在使用螺内酯。Braunwald认为，螺内酯在HFpEF治疗中有效，并且价格便宜，通常耐受性良好。

PARAGON-HF试验的后续分析显示，沙库巴曲缬沙坦在某些人群（女性和EF较低的患者）中有潜在的益处。同在2020年底，FDA专家组以12:1的投票结果支持沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF治疗。

近期的大型临床试验发现，降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净对心脏有保护作用。HFpEF的药物治疗，露出一线曙光。

Ileana L. Piña  密歇根大学医学教授

“多年来，对于HFpEF的治疗，临床上我一直使用坎地沙坦和螺内酯的组合，必要时再加上利尿剂，效果非常好。”

HFpEF治疗新时代

EMPEROR-Preserved随机双盲3期试验结果在2021年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布并发表于《新英格兰医学杂志》。研究纳入5,988名HFpEF患者（LVEF>40%），在中位随访26.2个月内，恩格列净组和安慰剂组分别有13.8%和17.1%的患者发生了心血管死亡或心衰住院事件（HR 0.79；P<0.001）。

随后在2021年美国心脏协会（AHA）年会上公布的数据显示，在LVEF≥50%的“真正的HFpEF患者”亚组中，心衰住院率降低21%（P=0.024），心血管死亡或心衰住院的复合终点风险显著降低17%（p=0.026）。

2021年9月，基于EMPEROR-Preserved试验结果，FDA授予该药HFpEF突破性疗法认定。11月，FDA授予恩格列净的补充新药申请（sNDA）优先审评资格。

目前，DELIVER试验正在进行中，旨在评估达格列净治疗HFmrEF和HFpEF的有效性。SGLT2抑制剂治疗HFpEF有望再添新证。

Eugene Braunwald  美国心脏病学泰斗

“即使没有在HFpEF的突破（我们对此非常乐观），我同样相信SGLT2抑制剂的潜在影响与他汀类药物类似，将被视为21世纪心血管医学的主要药理学进展之一。”

HFpEF是衰老的一部分，但不仅仅是衰老

最新数据表明，HFpEF很快会超过HFrEF成为最常见的心衰类型，且患病率随年龄的增长而急剧增加。Braunwald介绍，如果我们都活到110岁，那么每个人都可能有舒张功能障碍，因为随着年龄增长，心脏纤维化会加重。

Butter指出，年龄会导致心脏进入一个无法舒张的状态。心脏在收缩和舒张时都需要能量，随着能量的缺乏，不仅收缩期，舒张期也会受到影响。Butter认为，衰老导致收缩功能障碍并不常见，但导致舒张功能障碍却非常常见。他强调应更加重视HFpEF的诊断，通过利钠肽检测等进行筛查，减少漏诊。

随着新型治疗药物的出现，HFpEF的管理需要升级。在心衰防治方面，健康的生活方式、保持体重、不吸烟以及体育锻炼同样重要。血压控制、SGLT2抑制剂（治疗2型糖尿病）以及减重手术（若有指征）这三大措施能够使新发心衰的风险降低30%-50%。

Javed Butler  密西西比大学杰克逊分校心衰专家

“现已证明三种干预措施，包括血压控制、SGLT2抑制剂以及减重手术可将新发心衰的风险降低30%-50%，但仍未被充分利用。”

文献索引：

1. Cover Story | HFpEF: New Year, New Hope. Cardiology Magazine. Jan 06, 2022.

2. Braunwald E. Heart failure with preserved ejection fraction: a stepchild no more! Eur Heart J. 2021 Oct 7; 42（38）:3900-3901.