急性冠脉综合征（ACS）后，动脉粥样硬化血栓事件的易感性可能会持续多年。尽管目前采用指南指导的药物治疗（GDMT），但仍有相当比例的ACS后患者因未解决“剩留风险”导致动脉粥样硬化血栓复发：当代临床试验强调了血小板、凝血、胆固醇和全身性炎症的关键作用，并提供了个性化、有针对性的治疗方法。最新的数据为目前尚未认识到的剩留风险因素提供了新的线索。近日，JACC发表了一篇综述，对ACS后长期预防动脉粥硬化血栓形成的药物治疗做了详述，本文摘取部分内容做简要整理。

目前的指南建议

  目前用于减少缺血性事件复发的最佳药物管理包括抗血小板药和降脂药物。这些疗法主要针对的是与斑块破坏和动脉血栓形成有关的病理生理途径。表1总结了欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南的主要建议。

表1  ESC和ACC/AHA对动脉粥样硬化血栓形成复发预防的药物治疗建议

备注：* 2015 ESC NSTE-ACS指南；† 2016 ECS/EAS血脂异常指南；‡ 2017 ESC STEMI指南；§ 2017 ESC/EACTS DAPT更新；k 2013 ACC/AHA血液胆固醇指南；¶ 2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南； # 2016 ACC/AHA DAPT持续时间更新；**ESC临床实践指南推荐的分类系统；†† ACC/AHA临床实践指南推荐的分类系统。

导致剩留风险的因素

  许多因素导致了ACS后稳定性CAD患者的剩留风险（图1）。当前GDMT实施的差距妨碍了更好地针对已知剩留风险组成部分所能带来的好处。在这方面，目前的临床试验已经研究了比目前推荐的标准更积极的脂质和抗栓干预措施，结果显示有相当大的改善空间。

图1 减少ACS二级预防的剩留风险：多层面方法

（上部）ACS后药物治疗的选择靶点，每个靶点都有一些可能影响剩留风险的临床相关因素。目标水平和患者水平特征在每个个体中的复杂相互作用，要求在治疗强度、持续时间和药物组合方面的采取个性化方法（下部）。我们应努力为每名患者制定一个具体的个体化管理策略，以减少剩留风险和药物相关危害。根据现行的GDMT，考虑个体目标水平治疗调节（左下）和患者水平调节（右下）可能有助于最大程度地提高临床净获益。值得注意的是，部分剩留风险可能是由尚不清楚和未解决的病理生理因素导致的（粉红色圆圈）。

  在心肌梗死后稳定性CAD患者中，关于抗血小板和抗凝药的理想组合与DAPT，既往一些抗凝治疗研究的结果提出了几点考虑:①观察结果显示，事件减少幅度似乎大于DAPT，与他汀类药物相当。②在心肌梗死后稳定期的不同时间内，临床净获益似乎是一致的，而尚未对延长DAPT进行调查。③与长期DAPT不同，无论之前是否进行抗栓治疗，似乎都有临床净获益，长期DAPT对抗血小板单药治疗稳定1年或以上的患者没有获益。④与DAPT患者相比，心肌梗死后5年内开始使用利伐沙班的患者大出血风险似乎没有增加。需要谨慎解释这一观察性报告，并需要更多关于缺血-出血净获益的细节。事实上，心肌梗死后5年内患者的临床净获益终点并未明显优于利伐沙班+阿司匹林。既往一项研究表明，对于ACS患者，抗血小板（P2Y12抑制剂）联合小剂量利伐沙班与DAPT相比，两组的出血风险类似。

  近期的一些降脂治疗研究结果也具有重要的临床意义：①“在最大耐受剂量情况下，LDL-C值越低越好”的策略可以减少事件，但超出目前指南推荐的“LDL-C目标值”或“他汀类药物治疗强度”。②无论基线LDL-C水平如何，非他汀类药物联合最大耐受剂量的他汀类药物，可进一步减少复发事件。③这些积极的策略在二级预防中可能特别重要，LDL-C每降低1 mmol/l，绝对风险都会大幅降低。

如何解决剩留风险？

剩留风险是指患者接受了最佳GDMT和最新血运重建，仍然发生血管事件的风险。解决此风险需要考虑以下几点：

①目前，治疗依从性和生活方式改变在真实环境中的实施尚不完善。一项瑞典登记研究报告，降脂治疗和阿司匹林使用的比例分别为78.2%和91.4%，2年后分别降至73.0%和82.4%。评估欧洲CAD人群药物依从性的EUROASPIRE III和IV调查也显示出类似的结果。值得注意的是，在两项调查中，有近一半冠脉事件发生时吸烟的受试者（17.2%和16.0%）仍在吸烟，只有少数人接受了循证的戒烟治疗咨询（14.3%和18.4%）。②临床医生应始终致力于实现GDMT建议的目标，仅靠药物依从并不能确保达到这些目标。在EUROASPIRE III和IV调查中，那些接受降脂治疗的患者，分别只有一半和五分之一的人达到了推荐的胆固醇目标。③临床试验中偶尔观察到的绝对风险降低，需要考虑到这种程度在日常实践中可能具有更大的相关性：由于风险-获益考虑或药物副作用未达到GDMT目标的患者，仍然存在较高的剩留风险。与高度结构化的临床试验受试者相比，这些亚组可能获得更大的绝对风险降低。例如，对于因出血而过早停止DAPT的患者，通过积极的联合降脂疗法解决剩留胆固醇风险，可能具有特殊价值；对于他汀类药物耐受不良和出血风险较低的患者，通过长期DAPT降低剩留血栓形成风险可能具有重要意义。这些推测还需要严格的验证，虽然这种情况在临床实践中很常见，但在临床试验中却很少遇到。④从卫生保健系统角度处理剩留风险时，处方ACS后稳定性CAD患者的药物治疗，需要仔细考虑成本效益方面的因素。在这方面，长期DAPT在PEGASUS-TIMI 54研究的总体群体中产生了中等成本效益，在几个高危亚组中观察到了更高的价值。在使用他汀类药物治疗的患者中加用非他汀类药物（依折麦布或PCSK9抑制剂），可能仅对极高危和高危患者具有成本效益，这是根据10年动脉粥样硬化性心血管疾病绝对风险和基线LDL-C水平估算出来的。COMPASS研究显示，与阿司匹林相比，利伐沙班+阿司匹林可能降低住院和手术费用；此外，在对该试验进行正式的成本效益分析之前，初步估算似乎表明该策略具有很高的价值。对于这种情况，适当采用生物制剂应该是个体化方法，通过使用特定的生物标志物，也许可以识别出从这些通常昂贵的疗法中获益最大的目标亚组。此类方法尚未对大多数药物和策略进行精确定义，因此在为ACS后稳定性CAD患者处方时需仔细考虑。

总 结

  尽管ACS二级预防在过去几十年中取得了巨大进展，但该患者群仍然存在较高的动脉粥样硬化血栓事件复发风险。除了罪犯病变之外，越来越多的证据表明，风险增加可能是易感因素和患者个体特征共同作用的结果。这些认识为使用个性化、有针对性的方法改善二级预防提供了机会。虽然GDMT为解决剩留风险提供了确切的第一步，但根据患者的病理生物学调整临床治疗，可能是应对这一挑战的另一途径。当前的循证医学和GDMT为二级预防奠定了基础，但我们必须努力寻求新的治疗靶点，开发并严格评估新的治疗方法。事实上，目前对GDMT的建议为个体化治疗提供了空间：最佳抗栓治疗持续时间的微调，PFT指导的抗血小板治疗方法，长期来看抗血小板和抗凝药物的最佳结合，更积极的降脂治疗（在最大耐受剂量情况下，LDL-C值越低越好），新型直接抗炎药可以有效解决已知的动脉粥样硬化性剩留风险。最近发现，克隆性造血是一种目前完全未被法识别的风险因素，独立于传统因素，表明我们在病理学或剩留风险方面还有很多内容需要学习。

  关于炎症在ACS发生机制中的作用，经过数十年的研究已经取得了一定成果，证明了其靶向治疗的临床获益，预示着抗炎治疗在动脉粥样硬化预防中的良好前景。尽管我们对ACS的了解有了很大进步，但我们仍有一些谜团尚未解决。尤其是，个体易感因素的相互作用使破裂斑块的平衡向急性血栓形成倾斜，这在很大程度上仍是推测性的。斑块侵蚀作为斑块破坏机制的作用，以及在这种情况下ACS后进行针对性预防治疗的可能性也值得考虑和临床试验。对这种可能性的探索，有望揭示剩留风险的新“面孔”，并提供解决方案。

文献索引：Gallone G, Baldetti L, Pagnesi M, et al. Medical Therapy for Long-Term Prevention of Atherothrombosis Following an Acute Coronary Syndrome: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(23): 2886-2903.