3.1抑制性神经递质衍生物

GABA为脑内的主要抑制性神经递质。普瑞巴林、加巴喷丁均为GABA衍生物，通过抑制中枢神经系统电压依赖性Ca2+通道的亚基α2δ蛋白，减少Ca2+内流，减少兴奋性递质的释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。研究者通过功能磁共振成像发现坐骨神经结扎模型小鼠血氧水平依赖信号强度明显增加，当腹腔注射加巴喷丁2h后，血氧水平依赖信号强度减弱，另外通过脑电图/肌电图分析显示坐骨神经结扎的动物清醒时间显著延长，NREM缩短，高剂量加巴喷丁几乎完全缓解神经结扎模型小鼠睡眠障碍，提示加巴喷丁控制NP的同时还可以改善睡眠质量。

此外，与其作用相似的普瑞巴林同样具有镇痛作用的同时，同样可有效改善睡眠障碍，如中等剂量（300mg/d）普瑞巴林可显著增加糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛病人NREM时间，减少REM时间，其他的研究还发现普瑞巴林抑制神经痛的同时增加NREM的机制主要通过抑制前扣带回皮层神经元c-Fos的表达，提示普瑞巴林治疗NP合并睡眠障碍可能与抑制前扣带回皮层神经元异常性兴奋有关。此外，最近的研究发现一种类似于加巴喷丁、普瑞巴林的新药Mirogabalin（DS-5565）可有效改善糖尿病周围神经病变出现的疼痛和伴随的睡眠质量问题。

3.2兴奋性神经递质拮抗剂

实验研究发现米氮平片（mirtazapine,MTZ）几乎可以完全缓解因NP模型小鼠引起的痛觉过敏和睡眠障碍，主要是通过拮抗兴奋性神经递质组胺H1和5-羟色胺5-HT（2A/2C）来发挥作用。其他的研究发现PSNL小鼠给予芍药苷（50或100mg/kg）腹腔注射后可显著提高机械痛和热痛阈，通过脑电图/肌电图发现NREM增加，觉醒时间减少，主要通过增加腺苷A1受体，抑制兴奋性神经递质释放达到治疗作用。

3.3其他  

最近的研究发现钩吻碱（gelsemine）可显著改善PSNL小鼠机械痛和热痛阈，同时可减少该模型小鼠的失眠时间和增加NREM，且不影响小鼠的运动协调能力，其主要通过降低前扣带回皮层c-Fos的表达来发挥作用。吡罗美拉汀（Piromelatine），一种人工合成新型褪黑素受体激动剂，目前已完成临床2期试验，可有效改善部分坐骨神经结扎模型小鼠病理性疼痛及伴发的睡眠障碍，其镇痛作用可能是通过褪黑素、阿片受体及5HT1A受体共同介导，而催眠效应是由褪黑激素受体介导的。

一项通过多中心、随机、半盲对照研究发现辣椒碱乳膏呈剂量依赖性减轻NP病人的疼痛，其中高剂量辣椒碱乳膏除疼痛治疗作用外，还可改善病人的每日睡眠障碍评分，但具体机制尚不清楚。动物实验发现豆腐果苷呈剂量依赖性提高部分坐骨神经结扎模型小鼠机械痛，降低痛觉过敏，增加NREM，主要通过抑制前扣带皮层吻侧、结节乳头核以及腹外侧视前区c-Fos的表达，提示豆腐果苷是一种有效治疗NP合并睡眠紊乱的药物。

综上所述，近十年来的临床和实验研究发现NP诱发慢波睡眠障碍（表现为失眠），导致睡眠过程中NREM的深睡眠时间减少，此外，NP伴睡眠障碍的发生机制主要与兴奋/抑制神经功能的失衡有关，两者发生的机制存在共性，表现为兴奋性神经递质的增加及（或）抑制性神经递质（GABA）的降低，针对NP伴睡眠障碍的治疗除了GABA受体衍生物和兴奋性神经递质拮抗剂外，一些人工合成化合物以及中药提取物也逐步被研究者们开发，这些药物共同点为在降低疼痛敏感性的同时又能增加NREM时间来改善睡眠障碍，相信未来会有更多有效治疗NP伴睡眠障碍的药物出现。

来源：薛纯纯,谢磊,沙中玮,黄爱苹,谷桢,王开强.神经病理性疼痛与睡眠障碍[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(07):522-525.