Cell子刊：新技术让“打1针，药效持续4个月”的GLP-1RA成为可能

因明确的“糖、心、肾”获益，加之显著的减重效果，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）成为了近年来备受关注的降糖新星。GLP-1RA周制剂的成功研发，大大降低了用药频率，“1周用药1次”显著提升了患者的治疗依从性。

虽然“1周1次”已然是革命性进步，但来自斯坦福大学的研究人员显然不满足于此，他们带来的新技术让“注射1次，药效持续4个月”成为可能。项目首席研究员、斯坦福大学材料科学与工程副教授Eric Appel博士表示，斯坦福大学的工程师开发了一种可注射的水凝胶储库，随着水凝胶逐渐“像方糖一样溶解在水中，分子一个一个地融化”，该储库会缓慢释放GLP-1RA。

截至目前，研究小组已经在实验鼠身上测试了这种新的药物输送系统，临床试验可能在2年内开始。根据团队2023年11月21日发表于Cell Reports Medicine（IF：14.3）期刊的研究，数学预测模型表明：1针利拉鲁肽可以在人体中维持暴露120天，即大约4个月。

研究人员表示，考虑到PNP水凝胶具有诸多特性，新技术有望赋能更多疾病领域。在概念验证小鼠研究中，Appel和他的团队已经证明，这些水凝胶也可用于延长疫苗的作用时间、将癌症免疫疗法直接运送到肿瘤中、提供预防SARS-CoV-2等传染病的抗体等。

NATURE期刊：首次揭秘，为什么糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？

“为什么糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？”看似简单的问题，实际上一直没有得到很好的解释。既往，我们会将原因归于免疫功能减弱、微循环障碍、高血糖状态和并发症影响等，但最新发表的研究告诉我们：真相没有那么简单。

2023年12月13日，魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）发表于顶级期刊《自然》（Nature）杂志的一项基于动物模型研究发现：高血糖严重破坏了动物肺部树突状细胞的某些亚群，阻止了这些“守门人”发送激活至关重要的免疫反应的分子信息，导致感染肆虐甚至失控。进一步探索发现，通过补充胰岛素来严格控制血糖水平（核心在于“血糖水平正常化”），可以促使树突状细胞重新获得产生保护性免疫反应的能力。

《新英格兰医学杂志》：Teplizumab显著延缓新发T1D患者β细胞功能下降速度

1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫障碍导致胰腺β细胞的功能破坏，从而引起体内胰岛素缺乏的慢性疾病。第十版IDF糖尿病地图显示，全球约有超过120万名儿童/青少年患有T1DM，其中过半数（54%）年龄不足15岁。在过去的20年中，我国T1DM发病率同样显著增长。

既往，由于临床对于T1D患者内源性β细胞功能的逐步丧失无计可施，疾病管理往往只能“被动接受”，而除外胰岛素治疗，患者几乎别无选择。但随着医学技术的发展，Teplizumab等新药的出现，为T1DM管理提供了新方向。

Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单抗药物，其Fc区经氨基酸修饰后，含有移植排斥反应抑制药OKT3的结合区，但234和235位的氨基酸替换成了丙氨酸，减少了与补体和Fc受体的结合，降低了其潜在毒性。机制方面，Teplizumab能够减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，保护β细胞不受破坏，有助于预防或推迟T1DM的发生。

2022年11月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准第一种预防1型糖尿病发作的药物——Teplizumab，用于≥8岁的2期T1DM儿童及成人患者，以延迟3期T1DM的发病。 研究显示，Teplizumab推迟3期T1DM的中位发病时间约2年。同时也标志着，T1DM的管理由“被动接受”转向“主动出击”成为可能。

2023年10月7日，旨在评估Teplizumab能否延缓新诊断T1D疾病进展的3期研究结果于《新英格兰医学杂志》发布（IF：158.5）。结果显示：经过2个疗程治疗（每个疗程12天），78周时，Teplizumab组C肽水平显著高于安慰剂组（P<0.001），94.9%的受试者峰值C肽水平≥0.2 pmol/ml，Teplizumab显著延缓新发T1D患者β细胞功能下降速度

Nature子刊：给β细胞“解绑”——抗病毒治疗，为1型糖尿病治疗提供新思路

2023年10月2-6日，全球糖尿病领域盛会——2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡隆重举行。会上，来自挪威奥斯陆奥斯陆大学医院儿科和青少年医学部的Ida Maria Mynarek教授分享了1型糖尿病（T1D）治疗的最新进展——在新诊断T1D儿童青少年中，接受抗病毒治疗（普可那利+利巴韦林），可显著保留β细胞功能，12个月时内源性胰岛素的产生明显高于安慰剂组（P=0.037）。研究结果以《普可那利和利巴韦林治疗新发1型糖尿病：一项2期随机试验》为题，同步发表于顶级医学期刊Nature Medicine（IF：82.9）杂志。

糖尿病病毒检测（DiViD，Diabetes Virus Detection）干预研究是一项2期、安慰剂对照、随机、平行组、双盲试验。纳入96名新发T1D儿童青少年（6-15岁）接受“普可那利+利巴韦林”抗病毒治疗（n=47）或安慰剂（n=49）治疗，为期6个月，目的是保存β细胞功能。主要终点是12个月时两组内源性胰岛素产生的差异，通过混合膳食耐受性试验（MMTT）2小时血清C肽曲线下面积（AUC）进行评估。

知识拓展：

➤普可那利：针对肠道病毒开发抗病毒药，可在β细胞模型中清除肠道病毒；

➤利巴韦林：是一种核苷类似物，对包括肠病毒在内的多种病毒具有广谱抗病毒活性。体外研究表明，利巴韦林可能具有免疫调节作用，令干扰素-γ反应增强，可能具有额外的抗病毒作用。纳入利巴韦林的主要原因是防止病毒产生耐药性。

研究达到主要终点！12个月时，抗病毒治疗组血清C肽AUC降低幅度明显低于安慰剂组（11% vs. 24%，P=0.037），意味着β细胞保存着更好的胰岛素分泌能力。并且，抗病毒治疗组保留胰岛素生成能力受试者的比例显著高于安慰剂组（86% vs. 67%，P=0.04）。

“治愈1型糖尿病”仅一步之遥？VX-880干细胞疗法，令3名患者摆脱胰岛素！

100年前，胰岛素的成功研发帮助1型糖尿病患者摆脱了“死神的魔爪”，但β细胞的绝对丧失使得患者不得不终身与胰岛素相伴，“治愈1型糖尿病”似乎是个遥不可及的梦。2021年末，一则“干细胞疗法VX-880成功治愈1型糖尿病患者”的新闻震惊了糖尿病领域。现在，又有了新消息！

2023年10月2日，万众瞩目的2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于德国汉堡正式拉开帷幕。本届大会汇集来自全球各地的专家、学者和医护人员，共同探讨最新的科学研究成果、临床实践经验和未来发展趋势。会上，来自多伦多大学Ajmera移植中心胰腺和胰岛细胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治疗1型糖尿病（T1D）的最新研究进展——6名接受VX-880治疗的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到显著改善，其中3名完全摆脱了外源性胰岛素，重归正常生活！

“智能胰岛素贴片”又有新消息！mMN贴片表现出令人瞩目的血糖调节能力

胰岛素是由胰腺自然产生的一种内分泌激素，帮助身体调节血糖——当摄入食物导致血糖升高时，胰岛素能有效帮助葡萄糖从血液中进入细胞，进行新陈代谢，为身体提供能量。由于胰岛素的绝对缺乏，1型糖尿病和部分2型糖尿病患者需要终身接受外源胰岛素注入治疗。但目前主流的胰岛素注射给药方式不仅会带来注射痛苦，还不能灵活响应人体的胰岛素需求，用量难以精准匹配，一旦注射过量还可能导致低血糖，严重甚至危及生命。

加拿大多伦多大学莱斯利丹药学院科研人员研发出一款基于自交联聚合物的葡萄糖响应性聚合物微针（mMN）贴片，该贴片能够封装高浓度胰岛素，具有超强的溶胀能力，并在血糖升高时给予快速响应，递送胰岛素，旨在实现胰岛素的智能给药。2023年9月18日，研究成果以"Smart" Matrix Microneedle Patch Made of Self-Crosslinkable and Multifunctional Polymers for Delivering Insulin On-Demand为题发表于Advanced science期刊（IF：15.1）。

这种“智能胰岛素贴片”的大小约相当于一元硬币，贴片上整齐排列着上百根可感知血糖水平的微小针头并负载胰岛素。佩戴时，这些微小针头可穿透表皮来感知皮下组织附近的血糖水平，并自动响应发挥类似胰腺的血糖调节作用：当血糖水平升高时，其会自动释放胰岛素进入体内，起到降糖作用；当血糖水平逐渐下降时，会减缓胰岛素的释放，防止低血糖的发生。微针可减轻痛苦，提升病患的生活质量。

SURMOUNT-2研究结果发布：“减肥神药”Tirzepatide带来新惊喜

2023年6月23日，万众瞩目的糖尿病领域重磅学术会议“第83届美国糖尿病协会科学会议（2023ADA）”于美国圣地亚哥拉开帷幕。旨在评估“胰高糖素样肽-1（GLP-1）/抑胃肽（GIP）双受体激动剂Tirzepatide（10mg ，15mg，每周1次）用于肥胖或超重2型糖尿病成人患者有效性与安全性”的SURMOUNT-2研究最新数据的公布无疑是备受关注的内容之一。会上，伯明翰UAB糖尿病研究中心主任、阿拉巴马大学伯明翰分校W. Timothy Garvey教授为我们介绍了SURMOUNT-2研究的最新研究进展。

SURMOUNT-2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估每周1次Tirzepatide（10mg ，15mg）用于肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的有效性与安全性。研究数据显示，与安慰剂（3.3%、3.2kg）相比，15mg Tirzepatide组的受试者在72周后体重平均减轻约15.6kg（15.7%），10mg组的受试者平均减重约13.5kg（13.4%），Tirzepatide组总体体重平均减轻14~16kg，药物安全性方面与既往研究基本一致。

DiRECT研究：进一步揭示减重与2型糖尿病缓解的关系

2017年，具有“里程碑意义”的糖尿病缓解临床试验（DiRECT，Diabetes Remission Clinical Trial）12个月主要研究结果的发布打破了“糖尿病是终身疾病”的传统认知，研究证实：通过饮食和生活方式干预诱导减重，令近半数患者实现2型糖尿病（T2DM）缓解（摆脱药物）。

2023年，DiRECT研究延长三年后的最新研究结果再次吸引了人们的目光：部分患者糖尿病缓解至少可以持续五年！在原始试验两年中实现T2DM缓解的参与者中，近四分之一（23%）在五年时仍然处于缓解状态。研究结果再次强调，减重在T2DM管理（尤其是长期管理）中发挥着极为重要的作用。不过，研究也提示：实现T2DM缓解不代表“一劳永逸”，「体重反弹」可能将你重新拉入高血糖的深渊。

LANCET子刊：胰岛素，常温保存4个月仍然有效！

胰岛素是由多种氨基酸组成的肽类物质，对温度和光都很敏感。为了避免变性失效，储存时除外避光，对温度的要求尤其“讲究”。

目前，对于未开封的胰岛素，要求置于2-8℃冷藏处以长期保存（禁止冷冻）；而对于已开封的胰岛素，在室温（如20℃左右）条件可下保存1个月，超出则不可再用。不过，由于全球约7.7亿人处于炎热气候环境中，且没有家用冰箱，“冷藏保存”这一相对严苛的储存要求对尤其是高温地区发展中国家的药物使用带来了很大挑战。

那么，对于未开封的胰岛素，常温保存可行吗？或者，可以保存多久？2023年3月29日，发表于The Lancet Diabetes and Endocrinology期刊（IF：44.867）的一项研究显示：按照药典规定的制剂标示百分含量范围（95%~105%）评价，未开封的胰岛素在常温下储存4个月后依然有效，是当前存储周期的4倍！

Cell子刊：首次证实！高胰岛素水平与胰腺癌直接相关

随着肥胖和2型糖尿病的快速增长，胰腺癌的发病率也在迅速上升。胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率低于10%，预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。虽然肥胖和T2D被确定为胰腺癌的危险因素，但确切机制仍不清楚。

肥胖和T2D通常伴有高胰岛素血症、高血糖、炎症增加和血脂异常，这些都被认为是导致该患者群体中PDAC发病率和死亡率增加的潜在因素。流行病学研究一致表明，高胰岛素血症与PDAC风险增加和生存率下降有关。与这些流行病学研究一致，与喂食食物的小鼠相比，通过给小鼠喂食高脂肪含量的饮食来实验性地诱导小鼠的高胰岛素血症状态，可以持续促进胰腺中的肿瘤发生。

之前已经证明，从基因上限制高脂肪饮食介导的胰岛素增加可以减少PDAC的发展，与高血糖无关。单细胞分析显示，高胰岛素血症改变了胰腺上皮内瘤变（PanIN）微环境中多种细胞类型的基因表达，这就留下了一个悬而未决的问题：胰岛素产生减少的保护作用是直接作用于肿瘤前体细胞，还是由局部免疫细胞、局部成纤维细胞和/或对肥胖影响间接介导？

研究人员对以下假设进行了验证——高胰岛素血症诱导的PDAC启动增强是通过胰腺腺泡细胞的直接Insr信号传导介导的。

研究发现，当表达KrasG12D的腺泡细胞特异性缺乏胰岛素受体（Insr）时，由高脂饮食（HFD）介导的高胰岛素小鼠模型会出现PanIN和肿瘤发展的显著减少。进一步研究证实，高胰岛素血症通过腺泡细胞Insr直接促进胰腺癌的发生，背后的机制主要涉及胰腺炎症的发生和发展。

简言之，在正常生理水平下，胰岛素有助于促进胰腺细胞消化酶的分泌，用于分解脂肪；但当胰岛素水平过高时，会在“不经意间”促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。研究人员表示，这一发现可能为新的癌症预防策略，甚至靶向腺泡细胞胰岛素受体的治疗方法铺平道路。