苯二氮䓬类药物曾经是治疗焦虑障碍的主力，拥有起效快、有效缓解其他药物治疗下新出现的焦虑症状、提高治疗依从性、减轻SSRI治疗早期激活效应等一系列优点。然而由于种种原因，近年来临床对苯二氮䓬的熟悉程度有所降低。

一项本月发表于Current Psychiatry的综述中，美国辛辛那提大学医学院Jeffrey R. Strawn博士等围绕如何更好地使用苯二氮䓬治疗焦虑展开了探讨。以下简要介绍部分核心观点：

表1 常见苯二氮䓬的药理学指标

一、苯二氮䓬用于儿童焦虑患者时，疗效及耐受性可能不如成人。

苯二氮䓬属于γ-氨基丁酸（GABA）受体正变构调节剂，主要通过与GABA-A受体复合物α/γ亚基结合发挥疗效。

对于儿童患者而言，尽管苯二氮䓬也可以在紧急状况下“救场”，减轻某些患儿的焦虑，但总体而言，儿科焦虑患者使用苯二氮䓬的疗效及耐受性可能不如成人。原因在于，皮质下GABA受体的表达及功能在14-17.5岁才能达到成人水平，皮质GABA受体在18-22岁才能达到成人水平，且男性晚于女性。多项针对儿童焦虑障碍患者的随机对照研究中，苯二氮䓬的耐受性很不理想，尤其是与其他药物相比时；其疗效也没有得到充分的体现。

二、某些苯二氮䓬空腹服用可加快起效速度。

如图1，地西泮与餐同服时，吸收进程可延缓1小时15分钟至2小时30分钟左右，吸收总量增加25%；食物中的脂肪成分在其中起到了重要的作用。此之类似，劳拉西泮与餐同服时，吸收可延迟约2小时，但劳拉西泮缓释剂型似乎不存在这一现象。

图1 地西泮与餐同服（蓝）及不与餐同服（红）时血药浓度随时间的变化

因此，如果使用脂溶性较高的苯二氮䓬治疗急性焦虑，或预防即将到来的焦虑，避免与餐同服有望加快起效速度；另一方面，与餐同服则可以避免与药物浓度达峰相关的副作用。

三、对于疗效持续时间而言，口服苯二氮䓬的亲脂性往往比半衰期重要。

苯二氮䓬通过被动扩散进入中枢神经系统，生理pH下的亲脂性会影响这一进程的速度，并直接影响疗效及不良反应。很多苯二氮䓬的作用持续时间由体内分布速率及程度（亲脂性变量的函数）所决定，而非在体内消除的速度。

一般而言，亲脂性强的苯二氮䓬抗焦虑起效更快，但药物离开中枢神经系统的速度也快，抗焦虑作用消失得也更快。相反，亲脂性较弱的苯二氮䓬虽然进入中枢神经系统的速度更慢，但再分布的速度也更慢，即使半衰期短（t1/2 = 0.693×Vd/Cl），抗焦虑效应也往往更持久。

苯二氮䓬的亲脂性对于预测认知副作用也很重要，如亲脂性更高的苯二氮䓬吸收更快，遗忘副作用也更早出现。此外，亲脂性高的药物尽管可以快速缓解急性焦虑，但治疗慢性焦虑时可能更容易诱发心理依赖。

四、老年人使用苯二氮䓬，再小心也不为过。

年龄增加会带来很多生理学变化，如肾清除率下降、体脂分布变化、细胞色素酶活性降低等，其中很多变化会直接影响苯二氮䓬的疗效及耐受性。

多项研究评估了衰老对体内苯二氮䓬处置的影响。例如，对于80岁的个体，氯氮䓬及地西泮的消除半衰期分别为20岁个体的4-6倍；据推算，年龄每增加1岁，地西泮的消除半衰期即延长1小时。临床需要考虑到，老年人使用地西泮时药峰浓度更低而药谷浓度更高，且达血药稳态所需时间也更长，意味着副作用的持续时间会更长。阿普唑仑用于老年个体时清除也更慢，而劳拉西泮的清除和分布在15-73岁范围内似乎不受年龄的影响。

五、肥胖显著影响苯二氮䓬的疗效。

包括苯二氮䓬在内的很多药物用于体型肥胖的患者时，药物分布都会发生变化，而分布容积的增加可导致起效速度减慢、药物蓄积增加及药效持续时间延长。肥胖还可通过诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19及抑制CYP3A4影响肝脏代谢，进而影响苯二氮䓬的疗效及耐受性。

由于药物蓄积速度减慢，肥胖个体出现最大疗效的时间远远晚于非肥胖个体。此外，对于经由葡糖醛酸结合代谢的苯二氮䓬而言，肥胖个体的清除率明显高于非肥胖个体。例如，劳拉西泮在肥胖及非肥胖个体中的清除率分别102mL/min和63mL/min，奥沙西泮分别为181mL/min和98mL/min。上述差异可归因于肥胖个体胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）数量更多及肝脏体积更大。

六、低剂量苯二氮䓬可实现疗效和耐受性的平衡。

与其他精神药物类似，苯二氮䓬的剂量-反应关系也比较复杂。一项今年发表的纳入65项安慰剂对照研究、探讨苯二氮䓬治疗成人焦虑障碍的meta分析显示，低剂量（＜3mg/d劳拉西泮当量）苯二氮䓬的疗效优于中剂量（3-6mg/d劳拉西泮当量，P = .042），高剂量（＞6mg/d）不及中剂量（P = .001）。另一项针对惊恐障碍患者的研究显示，阿普唑仑血药浓度为20-40ng/mL时疗效最好，>40ng/mL时并无额外疗效获益。

图2  不同剂量苯二氮䓬治疗焦虑障碍的效应量

随着苯二氮䓬血药浓度的升高，镇静等副作用也呈现增加趋势。临床也可以观察到，苯二氮䓬剂量较高时，患者的抑郁症状也更多，睡眠紊乱也更多。因此，较低剂量的苯二氮䓬可以实现疗效和耐受性的平衡，为患者争取更大的净获益。

信源：Strawn JR, Stimpfl J. Optimizing benzodiazepine treatment of anxiety disorders. Current Psychiatry. 2023 June;22(6):22-33,39