双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，但由于长期应用可能出现潜在不良反应，故双膦酸盐的使用需要注意“药物假期”机制。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》指出，对于唑来膦酸：

➤高骨折风险患者治疗3年，若骨折转为低风险（如全髋部或股骨颈骨密度 T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期；

➤若极高骨折风险患者，可持续治疗6年，再酌情考虑进入药物假期。

表1 唑来膦酸使用建议

来源：原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）

但“停药之后，降低骨折风险的作用能够持续多久？”这个问题尚缺乏足够证据。 

2024年4月，Lancet Diabetes & Endocrinology发表题为《女性骨质减少患者经唑来膦酸治疗后预防骨折的持续时间》的研究报告：在接受最后一次唑来膦酸注射治疗后，受试者骨折风险降低的获益能够基本维持1.5-3.5年。

在之前在一项针对65岁以上骨质减少的女性的6年试验中发现，每隔18个月给予唑来膦酸治疗可减少三分之一的脆性骨折事假。本项扩展研究目的是确定“在停用唑来膦酸后，这种获益能够持续多久”。

在新西兰奥克兰招募的2000名年龄超过65岁的步行能力正常、居住在社区的绝经后女性中（全髋部或股骨颈的T评分在-1.0~-2.5范围内），研究人员纳入了那些接受了4次静脉注射唑来膦酸、完成了核心试验6年随访、没有代谢性骨病（骨质疏松症除外）、并且没有使用骨活性药物的参与者参与到此项为期4年的观察性研究扩展阶段。

在这个阶段中，是否接受进一步治疗由医生决定。如出现任何新的骨折事件，参与者被要求告知研究人员，并在7.5年和9.0年时通过电话更新她们的健康状况。随后，在第10年时，参与者被邀请时进行现场访问。在每次联系时记录骨折和其他健康事件，对骨密度（BMD）和转换标志物进行测量。

在核心试验中随机分配接受唑来膦酸治疗的1000名女性中，有796名参与者符合扩展研究的资格，其中762人（96%）在2015年9月24日至2017年12月13日之间加入了扩展研究。平均随访时间为4.24年。在第10年时，有727名参与者（91%）接受了评估。 

扩展研究期间有25名女性去世，6人因医疗原因退出，4人失访。92名女性在扩展研究期间出现了114次非脊椎骨折。非脊椎骨折率从核心试验最后2年的15次/1000女性-年的最低点增加到第6~8年的24次/1000女性-年和第8~10年的42次/1000女性-年，与核心试验最后2年安慰剂组的骨折率相似。 

在伸展期间，髋关节总骨密度从高于研究基线4.2%下降到高于基线0.8% (p<0.0001)，没有参与者出现颌骨坏死或非典型股骨骨折。 

本文小结 

本项研究显示，在接受最后一次唑来膦酸注射治疗后，骨折风险降低的获益基本维持了1.5-3.5年。

参考资料：

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）.中华内分泌代谢杂志.2023

[2]Reid IR, Horne AM, Mihov B, Bava U, Stewart A, Gamble GD. Duration of fracture prevention after zoledronate treatment in women with osteopenia: observational follow-up of a 6-year randomised controlled trial to 10 years. Lancet Diabetes & Endocrinology.2024 Apr,12(4):247-256.DOI:10.1016/S2213-8587(24)00003-2, PMID:38452783