当地时间4月7日，在2024ACC年会的Late-Breaking Clinical Trials Ⅱ专场，南非威特沃特斯兰德大学的Eric Klug博士公布了LIBerate-HR试验结果：在心肌梗死和卒中高危或极高危患者中，与安慰剂相比，在标准降胆固醇治疗基础上加用新型PCSK9抑制剂Lerodalcibep治疗1年，患者的LDL-C水平降低达50%以上。Lerodalcibep组患者有90%达到了指南建议的更严格的LDL-C目标，而安慰剂组达标率仅为16%。
研究设计
LIBerate HR试验是一项随机、双盲、安慰剂对照3期研究，在11个国家及地区的66个临床中心纳入922名心血管疾病或心血管风险高危或极高危的成人患者，评估稳定降脂治疗基础上使用Lerodalcibep治疗的长期疗效和安全性。按照2:1的比例将患者随机分配到两组：2/3的患者每月接受Lerodalcibep 300 mg（1.2 mL）治疗，1/3的患者每月使用安慰剂，治疗52周。两组患者均继续进行饮食干预和降胆固醇药物治疗（他汀±依折麦布）。
图1 研究设计
主要终点为从研究开始到第52周，患者LDL-C水平的百分比变化；以及第50周和52周的LDL-C水平平均值。次要终点包括安全性、影响心血管风险的其他脂质水平的变化，以及达到ESC和ACC/AHA推荐的LDL-C目标。
研究结果
患者平均年龄64.5岁，女性占45%，52%的患者未发生过心梗或卒中，但为高危或极高危。研究开始时，平均LDL-C水平约为116 mg/dL，84%的患者正在接受他汀治疗，17%的患者联合使用依折麦布治疗；约1/4的患者合并糖尿病，10%患有家族性高胆固醇血症。1年时，824名（89%）患者完成了研究，两组脱落率相似。
表1 两组的基线数据
在52周内，Lerodalcibep能够持续降低LDL-C水平。Lerodalcibep治疗患者的第52周LDL-C平均降低56%，第50周和第52周平均降低63%（安慰剂调整后）；LDL-C绝对减少分别为60.6 mg/dL和74.5 mg/dL。超过90%的Lerodalcibep治疗患者达到了最新指南推荐的LDL-C目标和50%以上的降幅，而安慰剂组达标率仅为16%。
表2 LDL-C与基线相比的变化：mITT、PP和ITT的共同主要终点
图2 ESC指南推荐目标达标情况
Lerodalcibep治疗患者的非HDL-C水平平均降低47%，载脂蛋白B（Apo B）水平平均降低43%，脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平平均降低33%,甘油三酯水平平均降低17%。
图3 其他脂质变化：基线至第52周-ITT分析
此外，Lerodalcibep的耐受性良好，不良事件与安慰剂相似。常见的不良事件包括注射部位的轻度或中度反应，如发红、瘙痒或瘀青。
表3 安全性数据
研究解读
PCSK9是肝脏中的一种蛋白质，可降低肝脏从循环中清除LDL-C的能力。由LIB Therapeutics开发的Lerodalcibep是第三代长效PCSK9抑制剂，也是首款针对PCSK9的融合蛋白，由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。与单克隆抗体相似，Lerodalcibep能够与PCSK9结合，阻断PCSK9与LDL受体结合，增强LDL-C清除，从而降低循环LDL-C水平。Lerodalcibep以低剂量（1.2 mL）每月皮下注射一次的方式给药，血浆半衰期12-15天。与目前已获批的PCSK9抑制剂不同，Lerodalcibep在室温下更稳定，不需要冷藏，分子量仅为77 kDa，注射剂量更小，有助于减少患者注射部位的不良反应和免疫原性，患者可以自己注射。
既往研究表明，Lerodalcibep在长达24周的时间内显著降低了LDL-C水平，并且未发现任何安全问题。近期，关于心梗和卒中高危和极高危患者的LDL-C治疗目标发生了变化。自2022年以来，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）均建议采用新的胆固醇目标，即极高危患者LDL-C＜55 mg/dL、高危患者LDL-C＜70 mg/dL，且LDL-C降低≥50%；并建议无法单独使用他汀类药物的患者联合其他降胆固醇药物以实现治疗目标。本研究结果表明，在他汀±依折麦布基础上Lerodalcibep能够显著降低LDL-C水平，更好地实现指南推荐的胆固醇治疗目标，此外还能大幅降低其他致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白水平，为患者提供了一种新的治疗选择。
目前，LIBerate HR试验的参与者都在接受Lerodalcibep治疗，将进行为期1年的开放标签持续评估。研究者表示，未来需要进行一项更大规模的试验，纳入更多的患者，进行更长时间的随访，来评估Lerodalcibep对心血管事件的影响，这项研究将于今年晚些时候启动。此外，据悉LIB Therapeutics计划于2024年第一季度向美国食品药品监督管理局（FDA）提交上市申请，于2024年第二季度向欧洲药物管理局（EMA）提交上市申请。
