高度异质性的HFpEF，长期以来缺乏有效的治疗药物
心力衰竭（心衰）是由各种原因导致的心脏结构和（或）功能改变，使心脏收缩和（或）舒张功能障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。近年来，全球各大指南均根据LVEF将心衰分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）三大类[1]。其中，HFpEF在心衰患者中的比例约为50%，其心衰住院率、心血管死亡发生率和全因死亡率等与HFrEF无明显差异，但其生理机制更加复杂、且具有高度异质性，一直以来基于临床证据的治疗选择有限[2]。并且，由于人口老龄化以及糖尿病、高血压和肥胖等相关合并症的发病率逐渐增加，预计HFpEF的负担在不久的将来还会持续加重[3]。
达格列净新适应症获批，打破HFpEF治疗困境
2023年8月17日，达格列净获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于降低成人症状性慢性心力衰竭（心衰）患者心血管死亡、因心衰住院或心衰紧急就诊风险。此次新适应症的获批，意味着SGLT2i在心衰领域的适用范围进一步得到了拓展，能够让全射血分数范围的症状性慢性心衰患者都从中获益。SGLT2i的出现，打破了既往HFpEF治疗药物有限的困境，给HFpEF患者带来新的希望。
达格列净此次新适应症的获批是基于DELIVER研究[4]的结果。DELIVER研究是迄今为止在LVEF>40%的HFmrEF和HFpEF患者中开展的最大的临床试验，其结果于2022 欧洲心脏病学会（ESC）年会上重磅公布，研究结果显示，不论是否伴有2型糖尿病，与安慰剂相比，达格列净显著降低HFmrEF和HFpEF患者的心衰恶化或因心血管死亡的复合终点事件风险。
DELIVER研究设计
DELIVER研究是一项国际性的、随机、双盲、平行组、事件驱动、安慰剂对照研究[4]，共纳入20个国家6263例LVEF＞40%的心衰患者，旨在评估与安慰剂相比，在常规治疗的基础上接受达格列净（10mg bid）或安慰剂治疗的疗效。主要终点为心衰恶化（定义为非计划内因心衰住院或紧急心衰就诊）或心血管死亡的复合终点。DELIVER研究纳入标准更为广泛，纳入了正在住院或近期住院的患者、LVEF改善至40%以上的心衰患者、以及HFpEF中常见的肥胖、房颤、老年和衰弱人群等。
DELIVER研究结果
➤总体人群中，达格列净组512例患者（16.4%）和安慰剂组610例患者（19.5%）发生主要结果。与安慰剂组相比，达格列净显著降低LVEF＞40%的HFmrEF或HFpEF患者的主要复合终点事件发生风险18%（HR=0.82，95%CI：0.73-0.92，P<0.001，NNT=32），其中心力衰竭恶化风险下降21%（HR=0.79，95%CI：0.69-0.91）。
➤在所有预设的亚组中（包括是否伴有2型糖尿病、住院期间或出院后30天内纳入的人群与在上述时间未发生心衰的人群等）以及在肥胖、房颤、衰弱人群中，达格列净对主要结局的影响一致。此外，达格列净在LVEF＜60%的患者以及在LVEF＞60%的分析结果与总体人群结果相似，表明达格列净的治疗效果不受LVEF的影响，获益可延伸至整个射血分数范围。
➤在安全性方面，达格列净组和安慰剂组的严重不良事件发生率（包括死亡）无显著差异，分别为43.5%和45.5%，且导致停药的不良事件也无显著差异。
在此之前，基于EMPEROR-Preserved研究结果，SGLT2i恩格列净也已在华获批用于治疗HFpEF成人患者。EMPEROR-Preserved研究[5]是一项国际多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照、事件驱动的Ⅲ期临床试验，旨在评估恩格列净在LVEF>40%的心衰患者中的安全性和有效性。研究结果显示，恩格列净可显著降低心血管死亡或心衰再住院复合终点事件风险21%（HR=0.79，95%CI：0.69，0.90，P<0.001）。预设亚组分析提示获益无性别差异，且与是否合并糖尿病无关。
最新ESC心衰指南推荐达格列净和恩格列净用于治疗HFmrEF和HFpEF
2023欧洲心脏病学会（ESC）年会期间发布了《2023年ESC心衰指南重点更新》[6]（以下简称“2023 ESC新指南”），2023 ESC新指南推荐SGLT2i（达格列净或恩格列净）治疗HFmrEF和HFpEF患者，以降低心力衰竭住院或心血管死亡风险，且是I类推荐，A级证据。
此外，2023 ESC新指南还推荐2型糖尿病和慢性肾脏病患者使用SGLT2i（达格列净或恩格列净），以降低心衰住院或心血管死亡风险（I类推荐，A级证据）。
注：达格列净在中国尚未获批改善糖尿病患者心血管疾病风险的适应症，尚未获批减少糖尿病患者心血管死亡或心衰住院风险的适应症。
基于2021ESC心衰指南[7]和2023 ESC新指南[6]，SGLT2i已成为指南推荐的用于全射血分数慢性心衰患者的一类推荐优选药物，这将为广大心衰患者带来新的治疗选择和新的希望。
总结
HFpEF作为一种具有多种临床表现、病因复杂的综合征，患者的存活率在过去20年未得到提高，SGLT2i的出现，为HFpEF患者提供新的治疗选择。SGLT2i除了覆盖全射血分数心衰患者的治疗外，也为糖心肾共病患者的管理提供强有力的选择。
