引言：近年来，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）独立于降糖之外的心肾获益被大量循证证据夯实，在2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭（HF）三大领域成功“出圈”，跃居糖心肾共管的“基石”地位。SGLT2i一路高歌、稳居要位的背后离不开“安全性”的支撑。既往研究已证实SGLT2i整体安全性良好，近两年由北京医院郭立新教授担任首席研究者的中国首个SGLT2i大型真实世界安全性研究——DONATE研究及其亚组分析结果^1-3陆续公布，进一步印证SGLT2i达格列净在中国广泛的T2DM患者中具有良好的安全性。

DONATE研究——中国首个SGLT2i大型真实世界安全性研究

什么是DONATE研究？

DONATE研究是一项多中心、单臂、前瞻性、观察性队列研究，也是迄今为止在中国真实诊疗环境下评估SGLT2i安全性的最大规模研究，能够反映中国各个地区、不同诊疗条件下的治疗情况。研究于2017年8月至2020年7月在中国88家研究中心（二级或三级医院）招募的T2DM受试者中开展试验，旨在评估T2DM患者使用达格列净（国内首个正式获批适用于T2DM、HF以及CKD治疗的SGLT2i）的安全性，患者至少接受过一剂达格列净治疗并随访至24周或至停药后7天，通过入组、第12周和第24周的3次面对面访视期间研究者的询问收集数据¹。

研究主要终点是不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率，尤其是特殊关注的不良事件（AESI），包括低血糖（典型症状伴有或不伴有血糖≤3.9 mmol/L，或血糖≤3.9 mmol/L不伴有症状）、尿路感染、生殖道感染等¹。

DONATE结果：达格列净安全性良好，不良事件发生率低¹

➤AEs多为轻度：24周随访期间，大多数受试者显示出对达格列净治疗的依从性和耐受性良好，总体AE发生率在数值上低于既往Ⅱb/Ⅲ期研究；最常见的AEs是上呼吸道感染（3.6%）、尿路感染（2.1%）和便秘（1.4%），且大多数为轻度¹。

➤SAE发生率低：24周随访期间，仅6.2%的受试者经历了SAE，最常见的SAE为血糖控制不佳（0.7%）、其次是糖尿病酮症酸中毒和肺炎，发生率均仅为0.3%¹。

➤AESI发生率低：最常见AESI为尿路感染（2.3%）、生殖道感染（1.3%）和低血糖（1.1%）；其他AESIs（包括血容量不足、血液电解质异常、多尿、肾损害、糖尿病酮症酸中毒、肝损害和血尿）的发生率相对更低，均低于1%，其中血液电解质异常的发生率为0%（表1）¹。

表1. 特殊关注的不良事件-安全性分析集

➤药物相关不良事件（ADR）发生率低：9.0%的患者发生不良事件与治疗相关（由研究人员评估），最常见的ADR包括尿路感染（1.6%）、低血糖（0.6%）、体重下降（0.6%）和糖尿病酮症（0.5%）。总体而言，因AEs停药发生率仅4.7%，导致停药的最常见不良事件是尿路感染（0.5%）和体重下降（0.3%）¹。

➤未发现新的安全性信号：研究发现的安全性特征与目前药品说明书中描述的达格列净的已知安全性特征一致，未发现新的安全性问题¹。

DONATE结果：达格列净可降低血糖、体重、血压等代谢因子水平，具有代谢获益¹

2548例持续接受达格列净治疗至少达90天的受试者被纳入到代谢性分析集（MAS），这些受试者在第24周时，糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2h-PPG）较基线下降1.318%、1.826 mmol/L和5.466 mmol/L（图2）¹。

图2. 24周随访期间HbA1c、FPG、2h-PPG较基线的平均变化

此外，患者体重、体质量指数（BMI）和血压在第24周时相对于基线均有不同程度下降*，平均变化（SD）如下：体重：-1.89±3.78 kg；BMI：-0.66±1.31 kg/m²；收缩压（SBP）：-3.60±14.35 mmHg；舒张压（DBP）：-1.90±9.36 mmHg¹。

*达格列净在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症，体重/血压降低是临床研究的次要终点。

该研究存在一定的局限性。首先，未对入组前的不良事件进行回顾性收集，因此早期的不良事件可能由于数据收集时间的原因而被忽略在分析之外；第二，拥有所有参数基线后数据的患者数量有限，提供数据的患者可能是糖尿病管理依从性高的患者，所以对本研究中的数据需谨慎解读，但代谢因子基线后随访数据的缺乏侧面体现了在中国的真实临床实践中，T2DM患者可能没有做到定期规律随访。第三，联合使用降糖药物的效果不能轻易地与达格列净的效果分开。第四，虽然在DONATE研究中有许多有趣的观察结果，但所收集的数据并不允许研究者进行全面调查，例如研究者没有收集有关启动达格列净治疗的原因的数据。最后，与一般的观察性研究一样，结果可能会受到混杂因素的影响。

不负众望——DONATE研究亚组分析再次印证达格列净良好的安全性

据悉，DONATE研究结果已于2023年6月正式发表在 BMC Medicine 杂志（Q1区，影响因子IF：11.15），代表国际同行对这项研究价值的高度认可。更令人欣喜的是，DONATE研究的两项亚组分析（老年亚组及达格列净联合二甲双胍治疗亚组）结果在2022EASD和2023ADA大会上陆续公布，进一步丰富了达格列净的安全性证据。

DONATE老年亚组分析结果：达格列净在老年人群安全性良好²

该事后分析中，患者按年龄分为两个亚组（<65岁和≥65岁）。结果显示，相比年龄<65岁的患者，年龄≥65岁的患者AE发生率相似（包括尿路感染、生殖道感染和低血糖）；此外，不论年龄大小，SAEs、AESIs、ADRs和导致停药的不良事件的发生率都很低（表2）。提示达格列净在中国老年T2DM患者中具有良好的安全性和耐受性²。

表2. 不良事件发生率-老年亚组

DONATE另一亚组分析结果：达格列净联合二甲双胍安全性良好³

该事后分析评估了24周随访期间接受达格列净联合二甲双胍治疗（联用或未联用其他降糖药）患者的安全性。结果显示，达格列净联合二甲双胍治疗亚组中，常见的AESIs发生率均小于3.0%（尿路感染：2.3%；生殖道感染：1.5%；低血糖：1.1%），SAEs和ADRs发生率分别为6.0%和9.1%，仅4.4%的患者终止治疗³。

在接受达格列净和二甲双胍治疗且未使用其他降糖药的患者中，AEs、SAEs和ADRs发生率分别为26.7%、2.5%和3.7%，仅1.9%的患者终止治疗。当达格列净和二甲双胍与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）或胰岛素联合使用时，AEs、SAEs和AESIs的发生率均较低（DPP-4i：37.5%、3.1%和6.9%；胰岛素：36.5%、7.1%和5.0%）。提示达格列净和二甲双胍联合使用，无论是否联合其他降糖药物（如DPP-4i或胰岛素），在中国T2DM患者中均显示出良好的安全性³。

小结

DONATE研究填补了达格列净在中国T2DM患者大规模安全性研究空白，证实在临床实践中，每日一次的达格列净在中国T2DM患者中具有良好的安全性与耐受性，与既往临床研究结果一致；并且在老年亚组和达格列净联合二甲双胍治疗亚组中亦表现出良好的安全性，为中国临床医生使用达格列净提供了坚实而有力的支撑及重要参考价值。此外，DONATE研究提示在真实诊疗环境下达格列净治疗中国T2DM患者还可带来代谢方面的获益（如降低血糖、改善血压、减轻体重等）。期待未来，以达格列净为代表的SGLT2i能为更多中国T2DM患者带来切实获益！

参考文献：

1.Guo L, et al. BMC Med. 2023 Jun 14; 21(1): 212.

2.https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/real-world-safety-of-dapagliflozin-in-elderly-patients-with-type-2-diabetes-in-china-post-hoc-analysis-of-the-donate-study.Oral Presentation # 547. 2022.9.23

3.Guo L, et al.Diabetes 2023;72(Supplement_1):1811-PUB.